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As manifestações clínicas mais frequentes são:

- Comprometimento da pele: ocorre em 80% dos casos, ao longo da evolução da doença. As lesões mais características são manchas avermelhadas nas maçãs do rosto e no dorso do nariz (chamadas de lesões em asa de borboleta) e que não deixam cicatriz. Há ainda as lesões discoides, que também ocorrem mais frequentemente em áreas expostas à luz, são bem delimitadas e podem deixar cicatrizes com atrofia e alterações na cor da pele. Pode ocorrer ainda vasculite (inflamação de pequenos vasos), causando manchas vermelhas ou vinhosas, dolorosas em pontas dos dedos das mãos ou dos pés. Uma outra manifestação muito característica no LES é o que se chama de fotossensibilidade (sensibilidade desproporcional à luz solar). A queda de cabelos é muito frequente, mas ocorre tipicamente nas fases de atividade da doença, e na maioria das pessoas o cabelo volta a crescer normalmente com o tratamento.

- Comprometimento das articulações (juntas): pode surgir dor com ou sem inchaço nas juntas em algum momento. Cerca de 90% ou mais das pessoas com lúpus terão esse tipo de comprometimento que envolve principalmente as juntas das mãos, punhos, joelhos e pés, com períodos de melhora e piora. Às vezes pode aparecer como tendinites.

- Comprometimento da pleura (pleurite - inflamação das membranas que recobrem o pulmão) ou do pericárdio (pericardite - inflamação da membrana que recobre o coração): são relativamente comuns, podendo ser leves e sem sintomas, ou se manifestar como dor no peito. Pode-se apresentar ainda dor ao respirar, tosse seca e falta de ar no caso do comprometimento da pleura e dor no peito, palpitações e falta de ar no caso de comprometimento do pericárdio.

- Comprometimento dos rins (nefrite - inflamação dos rins): ocorre em cerca de 50% das pessoas com lúpus. No início pode não dar sintomas, apresentando apenas algumas alterações nos exames de sangue e/ou urina. Mas, nas formas mais graves, podem surgir pressão alta, inchaço nas pernas, a urina fica espumosa e diminuição da quantidade de urina. Essa manifestação deve ser identificada prontamente, pois o não tratamento ou o atraso do tratamento pode levar a um mau funcionamento do rim, que pode ser parcial (levando à insuficiência renal) ou total, podendo algumas vezes ser necessário o transplante renal.

- Comprometimento neurológico e psiquiátrico: menos frequentes, mas podem causar convulsões, alterações de humor ou comportamento (psicoses), depressão e alterações dos nervos periféricos e da medula espinhal.

- Comprometimento do sangue (identificado por meio de exames): podem ocorrer as alterações dos glóbulos vermelhos (hemácias), levando à anemia, dos glóbulos brancos, levando à leucopenia ou à linfopenia (redução dos glóbulos brancos), e das plaquetas, levando à plaquetopenia (redução das plaquetas).

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